Vaccino Covid, i pro e i contro di ritardare la somministrazione della seconda dose

Dopo il Regno Unito, anche in Italia si comincia a prendere in considerazione l’ipotesi di somministrare a più persone la prima dose di vaccino ritardando la seconda. Un’opzione che ha dei pro e dei contro

(Immagine: Unsplash)

Parlando al summit dei 27 leader dell’Unione europea, il primo ministro Mario Draghi ha recentemente suggerito “la possibilità di dare priorità alle prime dosi di vaccino, alla luce della recente letteratura scientifica”, con lo scopo di “andare più veloci” con la campagna di immunizzazione in corso. Si tratta di un’idea che il Regno Unito ha già proposto – e cominciato ad attuare – all’inizio di gennaio 2021: dato che il vaccino è disponibile in quantità limitata, e che il virus non sta certo ad aspettare il completamento della campagna di vaccinazione, il concetto è di cercare di immunizzare con la prima dose il numero più alto di persone possibile, ritardando la somministrazione della seconda dose. In questo modo, dicono i sostenitori della proposta, si potrebbe ampliare significativamente la platea di soggetti immunizzati, anche se in modo imperfetto.

Si tratta di un classico problema di ottimizzazione, che si può riformulare in questo modo: assodato che la prima dose di vaccino (qualunque vaccino), di per sé, conferisce già un’immunità parziale, bisogna dare la precedenza alla somministrazione dei vaccini per intero (prima e seconda dose, esattamente come testato nei trial clinici e validato dalle autorità regolatorie) o è meglio somministrare la prima dose a più persone possibile e poi, più in là, procedere con la seconda? Come si vedrà, la risposta è tutt’altro che scontata: la strategia ha dei pro e dei contro, e purtroppo non abbiamo ancora a disposizione abbastanza prove per stabilire se è giusta o sbagliata, anche perché le campagne di vaccinazione sono state avviate da troppo poco tempo per poterne osservare gli effetti a lungo termine.

La ratio della seconda dose

Perché, parafrasando un vecchio slogan pubblicitario, due dosi sono meglio che una? La risposta sta nel funzionamento del nostro sistema immunitario. Quando nel corpo umano viene inoculato un vaccino, si sollecitano due risposte immunitarie da parte dei globuli bianchi: le prime a entrare in azione sono le cellule B del plasma, responsabili della produzione di anticorpi. Si tratta però, sfortunatamente, di cellule a vita abbastanza breve, per cui il numero di anticorpi prodotti tende a scemare nel tempo, tipicamente nelle prime due settimane dopo la somministrazione. La seconda risposta è quella delle cellule T, ciascuna delle quali è specificamente prodotta per identificare un particolare patogeno ed eliminarlo. Alcune di queste, le cellule T di memoria, hanno vita molto lunga, e possono rimanere nell’organismo anche per svariati decenni, il che equivale al conferimento di un’immunità che dura pressappoco tutta la vita. Per quel che sappiamo, le cellule T giocano un ruolo cruciale nella lotta tra l’organismo e il Sars-Cov-2: sebbene il virus abbia cominciato a circolare in modo globale soltanto a dicembre 2019, ci sono delle evidenze che le cellule T di pazienti che avevano già incontrato altri coronavirus – per esempio quello del raffreddore – siano state in qualche misura anche d’aiuto per impedire che sviluppassero i sintomi più gravi di Covid-19.

Il problema è che la produzione delle cellule T viene di solito elicitata soltanto con la somministrazione della seconda dose, il cosiddetto booster. La seconda dose, dunque, altro non è che un modo di riesporre il corpo agli antigeni, ossia le molecole dei patogeni che scatenano la risposta immunitaria, per passare alla fase due della risposta stessa e far sì che vengano prodotte armi difensive più durature e di qualità migliore. E ancora: la seconda dose avvia anche il cosiddetto processo di maturazione delle cellule B, ossia la selezione delle cellule con i recettori più adatti per legarsi a uno specifico patogeno.

Le prove raccolte nel passato, con altri vaccini e per altre malattie, sembrano effettivamente corroborare l’idea che il booster sia necessario per ottenere un’immunizzazione completa e duratura: è il caso, per esempio, del vaccino Mmr (quello contro morbillo, parotite e rosolia): in alcune coorti di pazienti è stato osservato che il 40% di quelli che avevano ricevuto solo una dose di vaccino non era protetto da almeno uno dei tre virus, rispetto al 4% di quelli che avevano ricevuto anche la seconda dose. Nei pazienti del primo gruppo, inoltre, è stato misurato un rischio quattro volte superiore di ammalarsi di morbillo rispetto agli altri, e nei paesi in cui la popolazione non è stata vaccinata con entrambe le dosi si sono verificati diversi focolai della malattia.

Cosa dicono i trial clinici

Per capire qualcosa di più, diamo un’occhiata ai dati che abbiamo attualmente a disposizione. Nei trial clinici di Pfizer-BioNTech, la seconda dose del vaccino è stata somministrata 21 giorni dopo la prima; in quelli di Moderna, 28 giorni dopo. Per entrambi i vaccini è stata misurata un’efficacia impressionante, tra il 94% e il 95%, dopo la somministrazione della seconda dose. Le due dosi del vaccino di Oxford-AstraZeneca, invece, sono state somministrate da 4 a 12 settimane di distanza, in quattro trial clinici diversi e indipendenti: l’efficacia è stata misurata tra il 62% e il 90%, a seconda della distanza della somministrazione delle dosi e della quantità di vaccino inoculata (curiosamente, la somministrazione di metà della prima dose seguita da una dose intera è risultata essere più efficace rispetto alla somministrazione di due dosi intere, ma questa è un’altra storia).

Le principali autorità regolatorie (tra cui la Fda e l’Ema) hanno autorizzato l’uso emergenziale dei vaccini con le stesse modalità della sperimentazione: doppia dose a distanza fissata. Soltanto il Regno Unito, come già detto, ha scelto di ritardare la somministrazione della seconda dose per privilegiare quella della prima, una decisione i cui effetti non sono mai stati testati in alcun trial clinico.

Una nuova analisi

La decisione del Regno Unito è, almeno parzialmente, sostenuta dal riesame dei dati degli stessi trial clinici appena citati. All’inizio, Pfizer aveva calcolato che l’efficacia della prima dose del suo vaccino si attestasse intorno al 52,4% – molto lontana, dunque, da quella del vaccino completo. Tuttavia, in questo calcolo erano stati inclusi anche i casi di positività a Covid-19 emersi nei primi 15 giorni successivi al vaccino. E questi casi, secondo diversi scienziati, non andrebbero inclusi nel conteggio: “Non è un buon test per misurare l’efficacia di un vaccino”, ha detto per esempio Danuta Skowronski, epidemiologo del British Columbia Centre for Disease Control di Vancouver, “dal momento che il corpo impiega almeno due settimane per produrre gli anticorpi e addestrare le cellule immunitarie a eliminare un patogeno”.

In altre parole, nei primi 15 giorni l’organismo si comporta esattamente come se non avesse ancora ricevuto alcun vaccino, e quindi i contagi che si registrano in questa finestra temporale devono essere trascurati nel calcolo dell’efficacia. Eliminando questi casi, Skowroknski ha ricalcolato al 92,6% l’efficacia del vaccino Pfizer-BioNTech a due settimane di distanza dalla somministrazione della prima dose, come descritto in una lettera pubblicata sul New England Journal of Medicine (verrebbe da chiedersi, a questo punto, come mai questa considerazione sia stata fatta così tanto tempo dopo la pubblicazione dei dati dei trial clinici, ma questa, ancora una volta, è un’altra storia).

Anche gli esperti di Public Health England hanno svolto un ragionamento e un calcolo simili, arrivando a conclusioni analoghe: “L’efficacia del 52,4%, scrivono nel loro documento, “include le infezioni registrate subito dopo la prima dose, in un intervallo temporale in cui il vaccino non ha alcun effetto. A partire dal decimo giorno dopo la somministrazione della prima dose, l’incidenza della malattia tra il gruppo dei vaccinati e il gruppo placebo comincia a divergere: sarebbe quindi più appropriato calcolare l’efficacia della singola dose almeno dopo i primi 10 giorni”. Con questa premessa, hanno ridimensionato all’89% e al 92%, rispettivamente, l’efficacia del vaccino di Pfizer-BioNTech 15 giorni dopo la prima dose e 22 giorni dopo (cioè quando la seconda dose è già stata somministrata ma non ha ancora avuto alcun effetto). Gli stessi calcoli, eseguiti sulle prime dosi dei vaccini di Moderna (14 giorni dopo) e di AstraZeneca (22 giorni dopo), hanno portato a quantificarne l’efficacia rispettivamente al 92,1% e al 73%.

Tabella efficacia vaccino PfizerRicalcolo dell’efficacia del vaccino Pfizer a diversi intervalli temporali dalla somministrazione della prima dose (Fonte: Phe)

I dati del mondo reale

Con l’avvio delle campagne di vaccinazione, che in alcuni paesi (per esempio Israele, Regno Unito e Stati Uniti) sono già a buon punto, cominciano anche ad arrivare nuovi dati sull’efficacia delle campagne, che permettono di spingersi un po’ più in là rispetto a quanto si poteva dedurre dai risultati dei trial clinici. Vediamone qualcuno. Tra il personale sanitario dello Sheba Medical Centre, in Israele, il tasso di infezioni è diminuito del 75% tra 15 e 28 giorni dopo la somministrazione della prima dose (rispetto ai soggetti non vaccinati), e il tasso di casi positivi con sintomi è diminuito dell’85%. Un’analisi pubblicata sul New England Journal of Medicine ha mostrato che su circa 600mila pazienti israeliani che hanno ricevuto la prima dose di vaccino Pfizer-BioNTech si è registrata un’efficacia del 62% nella prevenzione dell’infezione e del 72% nella riduzione della mortalità (sempre due settimane dopo la prima dose).

E ancora: un preprint pubblicato su Lancet ha raccontato che il vaccino di Pfizer-BioNTech si è rivelato efficace all’85% nella riduzione delle ospedalizzazioni in un periodo compreso tra 28 e 34 giorni dopo la somministrazione della prima dose, e che il vaccino di AstraZeneca ha ridotto le ospedalizzazioni con un’efficacia del 94% dopo un mese dalla prima dose. Va sottolineato, però, che si tratta di un preprint, cioè di un documento ancora non sottoposto a revisione e validazione.

Le ragioni del sì

Lo scenario entro il quale si muovono i decisori, dunque, è tutt’altro che semplice da decodificare. E alla luce di evidenze così sfumate le posizioni degli scienziati sono talvolta in contrasto. Il New England Journal of Medicine ha recentemente pubblicato un articolo dal titolo Delayed Second Dose versus Standard Regimen for Covid-19 Vaccination nel quale due eminenti scienziati discutono i pro e i contro delle due scelte. Il primo è Robert Watcher, capo del dipartimento di medicina della University of California, San Francisco: in circostanze normali, spiega il clinico, bisognerebbe sviluppare e distribuire i vaccini sempre attenendosi ai protocolli e ai risultati dei trial clinici; ma dal momento che le circostanze in cui navighiamo non sono normali, potrebbe valere la pena di rischiare e modificare leggermente il piano.

“Perché è necessario ritardare la somministrazione della seconda dose?”, si chiede Watcher. “Siamo di fronte a un tradeoff cruciale: usare la nostra limitata capacità di vaccinazione per aumentare la protezione dei pazienti che hanno già ricevuto la prima dose di vaccino, portandola approssimativamente dall’85% al 95%, oppure usarla per portare lo stesso numero di persone, del tutto non protette, a una protezione che va [da zero, ndr] a un intervallo tra l’80% e il 90%? Ci sono modelli che mostrano che i casi di Covid-19 sarebbero significativamente più bassi se venisse somministrata la prima dose del vaccino a più persone, anche a costo di differire la seconda”.

C’è poi la questione delle varianti, la cui emergenza rende ancora più impellente la necessità di vaccinare il più velocemente possibile il maggior numero possibile di persone. “Sebbene attenersi ai piani sia sempre confortante”, conclude Watcher, “la crisi sanitaria che stiamo affrontando rappresenta un classico caso in cui il piano di proteggere troppo poche persone e troppo lentamente potrebbe in realtà rappresentare l’opzione più rischiosa. Naturalmente, ogni deviazione dal protocollo andrebbe studiata rigorosamente e rapidamente, e non si dovrà tralasciare di somministrare la seconda dose appena le scorte e la distribuzione dei vaccini lo consentiranno”.

Anche in Italia il ha trovato diversi sostenitori, tra cui Giovanni Rezza, direttore della prevenzione del ministero della Salute, e Massimo Galli, che ha ammesso, “pur con scarso entusiasmo, che i dati che vengono dall’esperienza israeliana dicono che la risposta alla prima dose già garantisce abbastanza, relativamente alla risposta immunitaria per contrastare l’infezione”.

Le ragioni del no

C’è anche chi la pensa diversamente. La motivazione più forte contro il differimento della somministrazione della seconda dose è che, pur ammettendo che la prima dose conferisce – dopo due settimane – una efficacia accettabile, non si sa nulla della durata temporale di questa protezione. E il sospetto è che potrebbe essere troppo breve, specie se confrontata a quella conferita dalla somministrazione del richiamo. Si è visto che la somministrazione della prima dose sviluppa un numero di anticorpi inferiore a quello che si osserva nelle persone guarite; viceversa, quella della seconda dose ne fa produrre in quantità molto superiori, e più duraturi.

E anche la fazione dei contro cita, da una prospettiva completamente opposta, la questione delle varianti: dal momento che anche nella configurazione ottimale (quella che prevede la somministrazione di entrambe le dosi) i vaccini sono imperfetti e dunque è inevitabile che qualche variante possa sfuggire, in uno scenario più imperfetto (con una sola dose) il problema potrebbe diventare ancora più pressante. C’è poi il tema della gestione dell’opinione pubblica, che potrebbe essere disorientata da un improvviso cambio di direzione rispetto a quanto affermato finora dalle autorità e perdere ulteriormente fiducia nella sanità.

Nel già citato articolo del New England Journal of Medicine, a prendere le parti del no è Nicole Lurie, della Coalition for Epidemic Preparedness Innovation di Oslo: “La mia raccomandazione è di non ritardare la seconda dose del vaccino al di là degli intervalli della sperimentazione”, scrive. “Sebbene sia improbabile che la risposta immunitaria alla prima dose si degradi molto velocemente, si tratta comunque di una protezione incompleta, e non sappiamo nulla di quanto sarebbe possibile ritardare la seconda dose senza comprometterne l’efficacia. Non conosciamo neanche la durata dell’immunità prodotta dal regime a doppia dose, o come la tempistica delle somministrazioni sia collegata all’immunità nei soggetti più anziani o immunodepressi, quelli per cui si registra il maggior numero di morti e ospedalizzazioni: ritardare la seconda dose potrebbe rendere queste persone non protette adeguatamente e impedire di raggiungere l’obiettivo di ridurre la pressione sugli ospedali”.

E continua ancora Lurie: “I modelli che suggeriscono che ritardare la seconda dose farà terminare prima la pandemia non tengono conto degli effetti di questa decisione sulla riluttanza vaccinale: cambiare improvvisamente la politica di somministrazione potrebbe mettere a rischio la fiducia dell’opinione pubblica e inficiare la volontà di essere vaccinati”. Proprio per queste ragioni, il consiglio – condiviso sia dai pro che dai contro – è comunque quello di rimanere estremamente cauti e prudenti dopo aver ricevuto la prima dose del vaccino, in special modo nelle due settimane immediatamente successive alla somministrazione.

Fonte : Wired